Почему для первых клинических испытаний выбрали синдром сухого глаза?

Есть два ответа. Во-первых, это неизлечимая болезнь, а любой успех в лечении неизлечимой болезни - это впечатляет: уж если помогло, то помогло. А согласно нашей концепции многие неизлечимые болезни - и не болезни вовсе, а выполнение программы старения. И второй ответ: при синдроме сухого глаза есть только симптоматическое лечение. Обычно капают то, что глаз увлажняет, например препарат «Слеза натуральная». Ничего натурального там нет, а есть высокомолекулярные соединения и еще кое-что. Но причины болезни она не устраняет, приходится капать сначала один раз в день, потом два, три… потом пятьдесят.

И что показали испытания препарата?

Решающий момент - когда через три недели больных спрашивают, есть ли у них жалобы. С нашим препаратом 60% ответили, что нет, а со слезой - только 20%. Думаю, что если бы испытания продолжались дольше, то у нас процент был бы еще выше. Но по условию Минздрава мы должны были не более трех недель капать. Они боялись нежелательных явлений, как они их ласково называют, НЯВ. У нас только один случай НЯВ был, правда, не в этой серии, а с глаукомой, когда на больную упало дерево, но, видит бог, мы не виноваты. Уже полгода мы лечим глаукому и катаракту, и пока ни одного нежелательного явления у десятков людей. Кстати, синдром сухого глаза выбрали не мы, нам предложил Минздрав.

Есть какие-то результаты по катаракте и глаукоме?

До конца испытаний говорить нельзя. Это двойной слепой опыт - а в случае с почти слепыми людьми получается тройной слепой. Ни врач не знает, ни пациент, какой препарат ему капают - «пустышку» или наше лекарство. Но по катаракте эксперименты закончились, и пока могу сказать, что эффект хороший. Определяется по тому, сколько строчек в таблице человек может прочесть. А по глаукоме мы никак не можем набрать число людей, чтобы завершить испытания.

Почему?

Человек должен капать себе неизвестно что в течение полугода, при этом не получая ни копейки. И он должен подписать бумагу, что он будет не в претензии, если в результате опытов ослепнет. Есть стандартная бумага: когда отрезают ногу и когда закапывают капли, документ один и тот же.

Говорят, вы себе вылечили глаз своим препаратом…

Да, у меня вообще по глазам наследственность плохая. Пошла старческая катаракта. Поражены были оба глаза, правый сильнее. Чувствую, правым глазом читать уже не могу. Врач назначил мне операцию по замене хрусталика. И я взял паузу на полтора месяца и стал капать наш препарат. Потом пришел на прием, и врач мне все же назначил операцию на один глаз. Штука в том, что на очень старых крыс наш препарат уже не действует. Я решил, что я - старый крыс. Но потом бог меня наказал за неверие в свои силы. Второй глаз мы не стали резать тут же, шел самый конец 2008-го - начало 2009 года, кризис, не до операции было. Но капать я продолжал. И к врачу пришел только через восемь месяцев. А врач говорит: «Куда вы свою катаракту дели? Ее нет. Не нужна вам операция». С этого времени прошло четыре года, я продолжаю капать, катаракта не появилась.

Причем у меня близорукость упала: было семь единиц, а стало три. И острота зрения сейчас на одном глазу единица, на другом - 0,9. Так что мы будем расширять список показаний для наших капель.

Главная цель проекта - «таблетки молодости», выключение программы старения организма. В ближайшие годы вы должны начать клинические испытания. Когда?

Стремимся к тому, чтобы начать испытания уже в следующем году.

Как это будет выглядеть? Человек не крыса, живет долго - как определить, что препарат действует?

Это будет выглядеть как терапия отдельных старческих болезней. Те же самые глазные болезни можно попробовать - не капать в глаз, а принимать таблетку. Есть несколько вариантов. У нас очень удачно идет лечение ран. Известно, что у стариков мучительно идет заживление: любая царапина - вплоть до гангрены. И вот на крысах мы показали, что такие старческие процессы н е проявляются, если кормить крысу нашим веществом.

А какие-то сердечные болезни? Это ведь тоже все болезни старения, аритмии например.

Да. Это следующее в списке. Причем мы несколько типов аритмий на крысах моделировали, все они прекрасно лечатся. Еще у нас поразительные результаты по поведению. Есть такой опыт - приподнятый крестообразный лабиринт (установка из двух открытых и двух закрытых дорожек, приподнятых над полом; с ее помощью изучают уровень тревожности и активности у крыс. - «РР»). Старые животные обычно все время проводят в закрытой части и вообще предпочитают сидеть на одном месте. А у нас крысы ведут себя в таком лабиринте как молоденькие. Не очень ясно, как найти аналог для человека, но, думаю, психологи что-нибудь посоветуют.

У нас в редакции живут три крысы. Они по возрасту старые, но ведут себя как молодые. Мы, правда, стараемся ограничивать их в питании…

Это верно. Второй способ замедлить программу старения, кроме нашего препарата, - поститься. Есть на 30% меньше, а главное - мяса не есть.

И в чем механизм?

Моя гипотеза в том, что когда уменьшается количество пищи, какие-то рецепторы организма регистрируют это по крови. И воспринимают как угрозу голода. А для популяции хуже голода только эпидемия. Организм оказывается перед выбором: либо мобилизовать все ресурсы и найти еду, либо помирать. В такой ситуации все необязательные программы отменяются. Программа старения тоже необязательная, она нужна только для будущих поколений. Организм отключает старение на время. На несколько месяцев или даже год. Симптомы те же самые, что при приеме нашего вещества: остеопороз, атрофия мышц, облысение, поседение не развиваются, не исчезают менструации, влечение самцов к самкам… Но, к сожалению, при сигнале голода появляется беспокойство. Это можно измерить: обычно мышка в колесе за сутки не больше километра пробегает, а при сигнале голода - до восьми, и иногда она даже погибает от истощения, падает замертво. Она пытается убежать и найти еду. Если применять наш препарат, таких эффектов нет, потому что рецепторы сигнализируют, что все в порядке.

Известно, что активное вещество в каплях для глаз то же самое, что и в «таблетке молодости». Вы не думали, что эти капли будут скупать и просто принимать внутрь?

Там очень мало вещества. В капельке два нанограмма. Так что нужно скупить тысячи наших флаконов, слить в стакан и всю жизнь потом пить вместо воды. Если миллионер какой-то найдется разве что…

Для приема внутрь будет больше?

Конечно. Мы будем пересчитывать на килограммы живого веса… Я сейчас думаю, как назвать этот препарат. Понимаете, лекарство - это какое-то вещество, которое облегчает организму борьбу с недугом. А здесь мы пытаемся помешать организму самому сделать нехорошее. Это фактически борьба с суицидом. Наша логика такая: существует какой-то центр, который посылает клеткам сигналы старения, сигналы медленного самоубийства. Центр действует по генетической программе. А мы прерываем передачу сигнала на клеточном уровне. Если это все верно, то препарат нужно принимать все время: как только вы прекращаете, сигнал опять начинает поступать, ведь гены никуда не делись.

Вы не боитесь, что «таблетка молодости» станет аналогом атомной бомбы в биологии? Полностью перевернет социальную жизнь?

Если и перевернет, то в лучшую сторону.

Можно представить такие, например, последствия: перестанут работать социальные лифты. Начальник будет сто лет сидеть начальником. Вечно молодым.

Ну почему же? Все решается политически. Жесткой ротацией, например. Я не политик, я биолог. Наше дело предложить. Ведь такое уже происходило: сейчас люди в среднем живут вдвое дольше, чем в XIX веке.

Да, мы уже одну такую революцию пережили - антибиотики.

Пережили. И никто, ни один человек на это не пожаловался. Кстати, я ведь не говорю, что люди будут жить 800 лет. Есть пример: киты. Они не стареют, а матереют с возрастом. И живут около 200 лет. У них, видимо, нет программы старения, но это не значит, что ничего плохого с организмом не происходит. Части организма действительно изнашиваются. Есть настоящие болезни старения, и, я думаю, по 800 лет жить люди не будут. Кстати, еще остается рак, который нашей таблеткой не лечится, - а значит, каждый будет доживать до своего рака. Так что неизвестно, на сколько лет мы можем продлить жизнь, и главное не в этом. Главное будет в том, что исчезнет прослойка несчастных людей, которые впали в детство если не по умственным, то по физическим возможностям. На животных нам удалось это сделать. Есть надежда, что получится и на человеке.

С развитием научно-технического прогресса наши представления о старении существенно изменились. Сегодня оно уже перестало быть непреодолимым законом природы и расценивается как вполне излечимое заболевание. Благодаря прорывам в биологии и медицине, сейчас мы хорошо понимаем многие аспекты работы «машины» человеческого организма, научились эффективно охранять ее от внешних угроз и даже «чинить» разнообразные поломки. Все это способствовало значительному продлению жизни человека. В течение всего одного поколения понятие «очень старый человек» сдвинулось по временной шкале на 20 лет – с 70 до 90.

Однако впечатляющее увеличение средней длительности жизни практически не отразилось на ее максимальной продолжительности, которая по-прежнему составляет около 120 лет. Дело в том, что увеличение риска смерти с возрастом складывается из двух составляющих: первая - накопление случайных поломок различных составных частей человеческой «машины», каждая из которых технически исправима; вторая – результат работы неизученного пока «часового механизма», включающего неотвратимое дряхление, который и ограничивает потолок продолжительности жизни 120 годами.

Поэтому даже когда мы победим рак, болезнь Альцгеймера, диабет второго типа, сердечно-сосудистые и другие метаболические заболевания, мы «всего лишь» добьемся улучшения качества жизни пожилых людей, однако не увеличим ее продолжительности и не избавим организм от безостановочного изнашивания.

В решении этой проблемы общество возлагает большие надежды на фармакологию, а именно на разработку препаратов, способных предотвращать, останавливать или даже обращать вспять процессы старения. Мы, как правило, не можем разработать лекарство, которое было бы в состоянии заменить утерянную функцию, но вполне можем рассчитывать на успех, если надо подавить активный патологический процесс, нейтрализовать токсические факторы или толкнуть систему на перепрограммирование, при котором она способна выполнять функцию, подавленную болезнью. Именно на это сегодня направлены усилия ведущих научно-исследовательских организаций.

Рынок долголетия

Потенциальный объем рынка препаратов против старения можно оценить по количеству потребителей: оно близко к 100% людей в категории старше 50 лет - это именно тот возраст, когда препараты против старения становятся необходимы каждому. К слову, только в США расходы страховых компаний, связанных со старением, сегодня составляют не менее $18 млрд в год. Растущая уверенность в самой возможности найти лекарство от старости вызывала «золотую лихорадку» и заставила многие компании включиться в гонку за новый рынок беспрецедентного объема.

Наверное, самый масштабный по размеру инвестиций проект в этой области принадлежит Google: это компания Calico, которая пока не представила собственных разработок, но в начале 2017 года объявила о стратегическом партнерстве с компанией C4 Therapeutics, разрабатывающей препараты, направленные на мишени, связанные с деградацией белков. Другая тенденция связана с позиционированием уже присутствующих на рынке препаратов в новом качестве - как препаратов против старения. Например, University of Texas Health Science Center at San Antonio в этом контексте проводит исследование метформина (сейчас он применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа). Кстати, это исследование стало знаковым, поскольку авторитетное американское агентство FDA впервые одобрило его именно по показанию «Frailty» (дряхлость, старческая немощь). Ряд научных разработок, направленных на лечение старения, ведутся во многих лабораториях мира, но они пока далеки от клинической реализации. По нашим оценкам, ближе других к практическому решению проблемы и выходу на рынок подошли американская компания UNITY Biotechnology,с которой борется за право быть первыми в этой области компания Everon Biosciences (наша портфельная компания).

Ожидается, что первое поколение препаратов против старения выйдет на рынок в 2024-2025 годах. Уже сейчас примерно понятно, какими могут быть препараты следующего поколения, на разработку и вывод на рынок которых уйдёт еще 8-12 лет. Современные тенденции указывают на то, что за этот период рынок частично будет сформирован, и будет решён ряд существующих на сегодняшний день регуляторных проблем.

Поиск «мишени» для лечения

Теломераза. Уроки опухолевого бессмертия

Одной из первых научно-обоснованных попыток найти подход к лечению старения стало исследование феномена бессмертия злокачественных опухолей. К середине 90-ых годов этот феномен удалось объяснить благодаря открытию теломер - специальных структур, формирующихся вокруг повторяющихся участков ДНК на концах всех хромосом и выполняющих роль своеобразных наперстков, которые защищают хромосомные концы от слипания. С каждым новым циклом деления участки с теломерами постепенно укорачиваются. В результате в какой-то момент концы хромосом становятся настолько короткими, что теломеры больше не могут формироваться, слипшиеся хромосомы ломаются и клеточный цикл прекращается.

Общей особенностью опухолевых клеток является присутствие теломеразы – специального фермента, который позволяет удлинять теломерные участки ДНК. Именно это свойство определяет способность опухолевых клеток к неограниченному делению, другими словами – к бессмертию.

Открытие теломеразы привело к появлению смелой практической гипотезы: ожидалось, что активация теломеразы в нормальных клетках станет способом предотвращения старения. Однако на практике восстановление теломеразной активности хоть и способствовало появлению бесконечно делящихся клеток, но все же не привело к бессмертию целого организма. Таким образом, активация теломеразы, вначале поманившая решением проблемы борьбы со старением, надежд не оправдала.

Гены молодости. Уроки долгожителей

Другим направлением поиска лекарства от старости стало исследование генома. Широко известны хорошо задокументированные примеры семей-долгожителей, само существование которых демонстрирует принципиальную возможность продления человеческой жизни при помощи определенного набора генов. Кроме того, существуют млекопитающие, которые живут в 10 раз дольше, чем ожидается от представителя их рода, они не заболевают раком и не выказывают признаков развития старческой дряхлости с возрастом. Но, к сожалению, на данном этапе мы не умеем перевести полученные наблюдения о генетических свойствах в рецепт таблетки от старости.

Надежда на то, что удастся транслировать наблюдения, сделанные на подобных долгожителях, на тех особей, кто обделен природными механизмами борьбы со старением, велика. Тем не менее, кусочков знания для полного составления этого ребуса еще не достаточно и путь до момента создания терапевтических подходов на этой основе все еще очень далек.

Сенесцентные клетки. Общий знаменатель для болезней, связанных с возрастом?

Тот факт, что риск получить целый набор, казалось бы, несвязанных между собой заболеваний резко возрастает по достижении определенного возраста, позволил ученым предположить, что все они имеют общую причину. Сегодня к такому выводу приходит все больше специалистов в области старения.

Наиболее вероятной общей причиной развития сердечно-сосудистых, метаболических, аутоиммунных, злокачественных и дегенеративных заболеваний называют системное хроническое воспаление, развивающееся с возрастом («inflammaging»). Однако долгое время причина развития этого воспаления оставалась неясной. Среди многочисленных кандидатов на роль возбудителя хронического воспаления наибольшую научную поддержку получила теория сенесцентных клеток (СК). В 2011 году был совершён прорыв в этой области, когда команда под руководством Джеймса Киркланда и Яна ван Дурсена из Майо Клиники показали, что удаление клеток, несущих один из маркеров СК (р16-положительных клеток, накапливающихся с возрастом) у мышей приводит к частичному омоложению особей.

Результаты последующих исследований укрепили убеждение в том, что СК являются основной причиной старения, и задали ясное направление поиска лекарств против старения среди «сенолитиков», способных селективно удалять СК, которые считаются источником дряхлости и старческого отравления организма. Именно эта разработка легла в основу продуктов UNITY Biotechnology и Everon Biosciences.

Макрофаги, ассоциированные со старением

Впоследствии более детальное изучение проблемы «сенолитиков» показало, что в то время как СК несут на себе маркёр р16, не все р16+ клетки являются сенесцентными. Большую их часть составляют клетки иммунной системы, ответственные за удаление СК. Таким образом, с возрастом происходит не только накопление СК, но и нарушение работы иммунной системы, способной в молодом возрасте самостоятельно удалять СК, предотвращая развитие воспаления. Основными «действующими лицами» такой перестройки оказались макрофаги, ассоциированные со старением, которые, как оказалось, обладают многими свойствами СК. Это открытие было сделано группой под руководством профессора Андрея Гудкова – научного руководителя компании Everon Biosciences и задало направление разработок компании.

Тот факт, что, по крайней мере, часть клеток, считавшиеся СК, оказались макрофагами, не противоречит теории «хронического воспаления» и не дискредитирует важности результатов ранее проведённых исследований. Новые данные лишь скорректировали курс движения разработки противовозрастных препаратов в сторону лучше охарактеризованной мишени и лучшего понимания процессов, происходящих в стареющем организме.

Таким образом, определение «хронического воспаления» как «связующей нити» всех болезней, связанных с возрастом стало серьезным прорывом в процессе разработки лекарства от старости. Впервые в истории геронтологии большинство специалистов, представлявших различные сферы науки о старении, приходят к согласию. Эта концепция имеет чрезвычайно важные последствия не только потому, что позволяет назвать общую причину всех старческих недугов, но и потому, что позволяет выявить мишень для терапии – накапливающиеся с возрастом клетки - источники факторов воспаления.

Сегодня важнейшие события разворачиваются вокруг точного определения природы этих клеток: исходный фокус на СК на наших глазах повернулся в сторону клеток врожденного иммунитета. Все эти предпосылки придают уверенности в том, что препарат против старения будет создан уже в ближайшее время, и окажется на рынке в течение 5-10 лет.

Просмотры: 3 934

Трудно представить, что наши далекие предки имели непродолжительную жизнь и редко кто из них доживал до 40 лет. По современным меркам самый активный период жизни человека приходится на этот возраст, когда накоплены знания и жизненный опыт. Феномен долгожителей, превысивших 90 летний рубеж, изучается врачами, биологами, генетиками, биохимиками и демографами, которые пытаются найти факторы, влияющие на продолжительность жизни. С развитием технологий и различных отраслей науки таких как генная инженерия и биохимия, человечество все больше узнает и продвигается в поиске способов продления жизни человека.

С чем связано старение организма

Процесс старения в первую очередь связан с естественными поломками и мутациями в генных участках, которые приводят к неизлечимым болезням. Многочисленные исследования доказали, что ключевую роль в процессах старения играют свободные радикалы, образующихся в клетках митохондрий. Митохондрии играют двоякую роль в организме человека. С одной стороны, они вырабатывают нужную энергию для жизнедеятельности организма путем окисления поступающих в клетку веществ, а с другой стороны приводят к появлению свободных радикалов, губительно воздействующих на внутриклеточные процессы и приводящих к смерти клеток. Разными исследованиями доказано, что нарушение митохондриальных процессов может приводить к возникновению различных болезней сердца, сосудов, ослаблению иммунитета и возникновению онкологических заболеваний.

НИИ Митоинженерии МГУ на протяжении многих лет работал над препаратом, продлевающим молодость, и который уже находится в стадии клинических испытаний. Принцип работы препарата основан на воздействии свободных радикалов в митохондриях клеток организма. Группа исследователей этого института, под руководством академика В.П. Скулачёва разработали двухкомпонентный состав вещества SkQ1, влияющего на работу митохондрий. С помощью первого компонента, положительно заряженного иона, происходит доставка в митохондрию второго компонента — антиоксиданта, нейтрализующего свободные радикалы. С помощью этого «лекарства от старости » можно воздействовать на количество свободных радикалов и соответственно уменьшать их. В аптеках уже доступны глазные капли для лечения катаракты и синдрома сухого глаза на основе состава SkQ1.

Исследования клеточных процессов

Понятно, что первые разработки пока можно использовать узконаправленно для лечения некоторых болезней и еще много предстоит сделать в создании универсального лекарства от старения. Есть очевидные успехи российских и зарубежных ученых, работающих в направлениях, связанных со старением и появлением болезней. Были определены механизмы образования липидных медиаторов и соответственно способы влияния на обменные процессы в митохондриях. Другое направление связано с изучением механизмов, связанных с каспазами, ферментами белкового комплекса, которые напрямую связаны с процессами функционирования или умирания клетки.

Многие ученые проводят генетические исследования по изучению процессов старения . Американские ученые экспериментируют по внесению изменений в структуру ДНК, переписывая испорченную цепочку на здоровую и тем самым устраняя генные мутации и обновляя организм. В будущем, изменения в генах могут преодолеть наследственные заболевания (слепота, сахарный диабет, заболевания сердца), количество которых с каждым годом становится все больше.

К чему приведет увеличение продолжительности жизни

Исследования, которые помогают найти способы лечения болезней и продления жизни, поднимают в обществе полемику о том, к чему приведет увеличение продолжительности жизни людей. Какие этические, экономические и социальные последствия могут возникнуть, если люди, используя лекарства от старости, будут иметь возможность жить 150 или 200 лет. Очевидно, что, имея в запасе 150 лет, люди смогут полностью реализовать свой потенциал и жить полноценно. С другой стороны, возникает вопрос насколько долголетие будет доступно для каждого человека, и по каким критериям люди будут становиться долгожителями. Каким образом человечество будет решать вопрос перенаселения и обеспечения ресурсами. Вопросы возникают постоянно, но однозначно прогресс ведет к тому, что ученые делают открытия, которые помогают каждому человеку преодолевать болезни и наслаждаться жизнью.

Наш эксперт - сотрудник НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, президент Геронтологического общества при РАН, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН Владимир Анисимов .

На самом деле «таблетки от старости» уже изобретены, и недалёк тот день, когда врачи будут их нам назначать.

Против диабета и не только

В 70‑х годах прошлого века наши учёные выдвинули идею, что препараты из группы бигуанидов, которые прописывают больным диабетом, могут продлевать жизнь. Были проведены исследования на лабораторных крысах, и оказалось, что у лекарства есть ещё один эффект - оно тормозит развитие опухолей.

Спустя четверть века сотрудники НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова установили, что препарат из этой группы метформин увеличивает продолжительность жизни мышей и тормозит развитие у них рака молочной железы. В это же время американские и английские учёные объявили результаты своих исследований. Они проанализировали состояние здоровья и продолжительность жизни 70 тысяч пациентов с диабетом, которые принимали метформин. Риск развития рака у них был ниже на 35-40% по сравнению с теми, кто этот препарат не принимал, а жили они на 15% дольше.

Недавно американские учёные объявили о планах исследовать, как метформин влияет на пожилых людей без диабета, но с другими болезнями: атеросклерозом, раком… Наблюдение будет идти над 3 тысячами добровольцев старше 70 лет в 15 медицинских центрах. Но метформин уже признан Американским управлением по контролю за лекарственными препаратами (аналог нашего Фармкомитета) геропротектором. И в США уже назначается как лекарство, отодвигающее старение.

Кто на очереди?

Еще одно вещество - мелатонин - можно назвать геропротектором. Его открыли в 1958 году. Это гормон, который вырабатывается в нашем организме ночью, в тёмное время, и является регулятором сна и биоритмов. В 70‑х годах прошлого века наши учёные установили, что мелатонин, введённый в виде препарата крысам и мышам, продлевает им жизнь.

Как средство, предупреждающее старение, мелатонин уже назначается в США. В России его, так же как и метформин, уже применяют в лечении онкологических заболеваний. А использование мелатонина как геропротектора, отодвигающего старение, - дело ближайшего будущего.

Питерские учёные испытывают сейчас ещё ряд препаратов, которые могут продлить нам жизнь. Среди них - аспирин в малых дозах, ресвератрол - полифенол, который содержится в виноградных косточках и красном вине… Такие же исследования идут и в США и других странах. Люди теперь живут дольше, и надо продлить их работо-способный период, а старость отодвинуть на самый край жизни.